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Syndromes hypertrophiques liés au gène PIK3CA (PROS)


 

Les syndromes hypertrophiques liés au gène PIK3CA (PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum, acronyme PROS) encore appelés syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse sont une famille de pathologies caractérisées par des hypertrophies tissulaires et des tumeurs ou des malformations vasculaires localisées ou généralisées.

 

Ils se manifestent par des déformations de n'importe quelle partie ou tissu du corps (graisse, vaisseaux, muscles, os, cerveau, etc.).

 

Ce sont des maladies génétiques rares liées à des mutations du gène PIK3CA qui régule la multiplication et la croissance des cellules.

 

La prévalence exacte de ce groupe de pathologies est inconnue.

PIK3CA protein structure

Structure 3D de la protéine PIK3CA

Lorsque des mutations dites activatrices du gène PIK3CA touchent les cellules, celles-ci subissent une croissance  et une multiplication excessives.

 

Ces mutations se produisent dans certaines cellules seulement au cours du développement de l'embryon, de sorte que certains tissus et/ou certaines parties du corps porteront la mutation et d'autres non. On parle de mosaïcisme : la personne présente deux populations cellulaires génétiquement distinctes.

Les parties du corps concernées par les mutations du gène PIK3CA subissent une croissance excessive (hypertrophie segmentaire), provoquant des déformations physiques dont la sévérité dépend du nombre, du type et de la localisation des tissus touchés.

Les manifestations

Seules les pathologies les plus fréquentes de cette famille ainsi que celles concernant la sphère de la tête et du cou sont décrites ici, à savoir :

  • le syndrome CLOVES
  • le syndrome de Klippel-Trénaunay
  • les malformations lymphatiques
  • la myohypertrophie hémifaciale

Syndrome CLOVES

 

Le syndrome CLOVES (acronyme anglais pour Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular malformations, Epidermal nevi, Scoliosis/Skeletal/Spinal anomalies  : hypertrophie segmentaire, lipomatose segmentaire, malformations vasculaires, naevi épidermiques, scoliose/anomalies squelettiques) est caractérisé par une croissance anarchique des organes et des membres, des tuméfactions vasculaires, des excroissances de tissu graisseux, parfois associées à une scoliose plus ou moins sévère. 

 

La pathologie est liée à des mutations du gène PIK3CA au cours du développement embryonnaire. Plus la mutation apparaît tôt, plus les manifestations sont sévères.

La maladie peut être invalidante et perturber les activités de la vie quotidienne. Elle peut également avoir un impact esthétique, source de difficultés dans la vie sociale des personnes atteintes 

 

La prévalence de ce syndrome dans le monde est de moins d’un cas sur un million.

 

 

Syndrome de Klippel-Trénaunay

 

Le syndrome de Klippel-Trénaunay est caractérisé par la présence de malformations vasculaires (angiomes plans, malformations lymphatiques) associées à une hypertrophie des tissus mous et du tissu osseux au niveau d'un membre, le plus souvent inférieur. 

Les manifestations peuvent être présentes dès l'enfance avec un degré de sévérité variable. 

Malformations lymphatiques 

 

Les malformations lymphatiques (appelées autrefois lymphangiomes), sont des malformations du système lymphatique (appartenant au système immunitaire et comprenant les vaisseaux lymphatiques, les ganglions lymphatiques, la rate et le thymus).

Dans la majorité des cas, les malformations lymphatiques sont dues à une mutation du gène PIK3CA acquise au cours du développement embryonnaire. 

Elles peuvent être soit localisées (cutanées, sous cutanées ou muqueuses) soit, plus rarement, étendues à l’ensemble du corps.

Le plus souvent, ces malformations sont présentes à la naissance (congénitales) et visibles avant l’âge de 2 ans. Elles sont surtout localisées au niveau des aisselles (région axillaire) et du cou (région cervicale).

 

Ces malformations lymphatiques peuvent être accompagnées de :

  • poussées inflammatoires douloureuses
  • compression d’organes, notamment de la trachée nécessitant alors la mise en place d’une trachéotomie,
  • présence anormale de liquide dans la membrane qui entoure les poumons (épanchements diffus dans la plèvre),
  • infection grave.

Elles peuvent parfois engager le pronostic vital.

Elles ont très souvent un fort impact esthétique pouvant retentir sur l'insertion sociale des personnes atteintes.

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Myohypertrophie hémifaciale

 

La myohypertrophie hémifaciale se manifeste par une croissance excessive (hypertrophie) des muscles d'un seul côté du visage.

Seuls quelques cas ont actuellement été caractérisés en France comme liés à des mutations du gène PIK3CA ; il est probable que d'autres le seront à l'avenir.

Le diagnostic

Le diagnostic est établi sur la présence des manifestations cliniques caractéristiques, notamment pour les syndromes CLOVES et de Klippel-Trénaunay.

Le diagnostic génétique peut être confirmé par l’identification d’une mutation PIK3CA dans les cellules d'un tissu atteint (mutation en mosaïque).

La prise en charge

 

La prise en charge globale de la personne atteinte et de sa famille repose sur une coopération pluridisciplinaire médicale pouvant impliquer, selon les manifestations : généticien, pédiatre, neuropédiatre, dermatologue, médecin vasculaire, chirurgien orthopédiste, chirurgien plasticien, chirurgien digestif, chirurgien pédiatre, médecin de rééducation fonctionnelle, radiologue, radiologue interventionnel, anesthésiste, hématologue, médecin spécialiste de l’hémostase, biologiste moléculaire, anatomo-pathologiste, chirurgien ORL, stomatologue, gastroentérologue, chirurgien thoracique, neurologue, urologue, néphrologue, cardiologue, chirurgien viscéral, chirurgien maxillo-facial, neurologue, neurochirurgien, chirurgien cardio-vasculaire, cardiologue, chirurgien orthopédiste, rhumatologue, neurologue, psychiatre, pneumologue, nutritionniste, endocrinologue, dentiste, orthodontiste, etc.

ainsi qu'une équipe de professionnels paramédicaux et sociaux : infirmier, orthophoniste, kinésithérapeute, psychomotricien, ergothérapeute, orthoprothésiste, podologue, diététicien, psychologue, éducateur spécialisé, assistant social, auxiliaire de vie sociale,

dont la coordination peut être assurée par un des spécialistes, en lien avec le médecin traitant.

 

Au sein de la Filière TETECOU, les personnes atteintes peuvent être pris en charge dans :

  • les Centres de Référence ou de Compétence des Fentes et Malformations faciales (MAFACE) pour la prise en charge des malformations faciales,
  • les Centres de Référence ou de Compétence des Malformations ORL Rares (MALO) pour la prise en charge des malformations ORL,
  • les Centres de Référence ou de Compétence des Maladies Rares Orales et Dentaires (O-Rares) pour leurs soins dentaires,
  • les Centres de Référence ou de Compétence du Syndrome de Pierre Robin et Troubles de succion-déglutition congénitaux (SPRATON) pour la prise en charge des difficultés d'alimentation.
 

 

Le traitement

À l'heure actuelle, les traitements sont principalement chirurgicaux et par sclérothérapie (injection d'une solution sclérosante qui réduit la taille des malformations).

Le traitement par un immunosupresseur, le sirolimus rapamycine, est efficace pour certaines malformations lymphatiques.

Ces traitements peuvent être associés à des soins de support tels que des corticoïdes pour traiter les poussées inflammatoires, des antalgiques pour soulager les douleurs, etc.

La mise en place d'une trachéotomie peut être nécessaire lorsque les malformations compriment les voies respiratoires.

 

Un nouveau traitement médicamenteux est prometteur  dans les PROS : il s'agit de l'Alpelisib (BYL719).

Communiqué INSERM

De nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients porteurs d’anomalies lymphatiques liées à une mutation du gène PIK3CA

octobre 2021

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Ventilation non invasive

36 ventilation non invasive 1Crédit : Cassandra Vion

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Trachéotomie

32 trachéotomieCrédit : Cassandra Vion

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L'Éducation Thérapeutique du Patient (ETP)

Les personnes atteintes peuvent bénéficier des programmes suivants d'Éducation Thérapeutique du Patient au sein de la Filière TETECOU :

  • Éducation thérapeutique pour la prévention des complications et l'amélioration de la qualité de vie des enfants atteints de malformations de la face et de la cavité buccale (Hôpital Necker)
  • Éducation thérapeutique des parents à la prise en charge à domicile d'un enfant trachéotomisé (Hôpital Necker)
  • E...change de regard : Programme destiné aux enfants (entre 6 et 11 ans) ayant une maladie rare et souffrant du regard des autres (Hôpital Necker)

Des ateliers éducatifs, sur l'estime de soi, par exemple, ou des rencontres avec d'autres parents ou enfants peuvent également être organisés.

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Ressources

Associations de patients

Association

Syndrome Cloves

Association

AMLA

Association

Anna

Orphanet et sites d'intérêt

Page Orphanet 

Syndrome CLOVES

Consulter

Page Orphanet 

Syndrome de Klippel-Trénaunay

Consulter

Page Orphanet 

Malformation lymphatique macrokystique

Image Orphanet ML macrokystique

Consulter

Page Orphanet 

Malformation lymphatique microkystique

Image Orphanet ML microkystique

Consulter

Page Orphanet 

Malformation lymphatique kystique mixte

Image Orphanet ML kystique mixte

Consulter

 

 

Article Orphanet Journal of Rare Diseases

A review of mechanisms of disease across PIK3CA-related disorders with vascular manifestations

Canaud G, Hammill AM, Adams D, Vikkula M, Keppler-Noreuil KM. A

Orphanet J Rare Dis. 2021 Jul 8;16(1):306

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Article Médecine/Sciences

Les syndromes de surcroissance segmentaire et les stratégies thérapeutiques

Image article M/S PIK3CA

Venot Q and Canaud G Med Sci (Paris) 2020 Mar;36(3):235-242

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Recommandations

PNDS

Syndromes hypertrophiques liés au gène PIK3CA (PROS) sans atteinte cérébrale - Les syndromes CLOVES et de Klippel-Trenaunay

Image PNDS PIK3CA

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Synthèse médecin traitant

PNDS

Malformations lymphatiques kystiques

Image PNDS Malformations lymphatiques kystiques

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Synthèse médecin traitant

 

 

A standard of care for individuals with PIK3CA-related disorders: An international expert consensus statement

 

Consensus international d'experts

2022

anglais

 

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Recommandation pour la pratique clinique

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Société Française d'ORL et de chirurgie de la face et du cou

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La formation

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mai 2022

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Webinaire de la Section Française de Chirurgie Plastique Pédiatrique (SFCPP)

Syndrome d'hypercroissance en chirurgie plastique pédiatrique 

Image webinaire SFCPP PIK3CA

mars 2021

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La recherche

Site COSY

Cure Overgrowth Syndromes

 

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Mécanismes et stratégies thérapeutiques dans les syndromes de surcroissance et les anomalies vasculaires 

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