Syndrome d'Heimler

La cause

Le syndrome d'Heimler fait partie d'un ensemble de pathologies métaboliques d'origine génétique appelées "maladies peroxysomales" ou "troubles de la biogenèse des peroxysomes".

Les peroxysomes sont des structures (organites) présentes dans toutes les cellules, à l'exception des globules rouges, indispensables à leur bon fonctionnement. Ils participent notamment à l'élimination de substances toxiques pour l'organisme (détoxification, gestion du stress oxydant) et à la bonne utilisation des lipides.

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Le syndrome d'Heimler est causé majoritairement par des mutations des gènes PEX1  (peroxisomal biogenesis factor 1) ou PEX6  (peroxisomal biogenesis factor 6) présents respectivement sur les chromosomes 7 (position 7q21) et 6 (position 6p21).

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Les mutations du gène PEX6  (60% des cas) sont plus fréquentes que celles du gène PEX1 (16% des cas).

Chez quelques personnes présentant une forme atypique du syndrome d'Heimler, des mutations du gène PEX26 ont été identifiées.

Les gènes PEX1 , PEX6 et PEX26 codent des protéines du peroxysome des cellules, les péroxines.

Elles sont impliquées dans le transport d'autres protéines dans le peroxysome. 

Les protéines PEX1 et PEX6 sont des ATPases, c'est-à-dire des enzymes utilisant de l'énergie (l'ATP) pour fonctionner.

Elles travaillent ensemble pour recycler une autre péroxine, PEX5, dont la fonction est d'amener à l'intérieur du peroxysome les protéines dont il a besoin pour fonctionner. Les protéines PEX1 et PEX6 permettent ainsi à la protéine PEX5 de ressortir du peroxysome pour aller chercher une autre protéine.

La protéine PEX26 est ancrée dans la membrane du peroxysome. Elle fixe le complexe formé par les protéines PEX1 et PEX6 à la membrane pour lui permettre de jouer son rôle de transporteur de la protéine PEX5.

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Illustration simplifiée des rôles des peroxines impliquées dans le syndrome d'Heimler

Les mutations des gènes PEX1, PEX6 et PEX26 rendent le complexe PEX1-PEX6 moins efficace pour recycler la protéine PEX5, de sorte que les peroxysomes fonctionnent moins bien.

Cela conduit à des atteintes des structures les plus sensibles à un dysfonctionnement du peroxysome : l'oreille interne, la rétine de l'oeil, l'émail des dents.

Les mutations des gènes PEX1 et PEX6 sont dites hypomorphes, c'est-à-dire que les protéines PEX1 et PEX6 mutées conservent une activité partielle. C'est la raison pour laquelle le syndrome d'Heimler est la moins sévère des maladies peroxysomales.

Les manifestations

Le syndrome d'Heimler est à l'origine de plusieurs manifestations cliniques, dont la présence et la sévérité sont variables d'une personne à l'autre.

• Surdité de perception congénitale ou d'apparition précoce (avant 3 ans)

La surdité de perception (neurosensorielle) est une perte de l'audition résultant d'un dysfonctionnement de l'oreille interne.

Il s'agit de la première manifestation du syndrome, présente à la naissance (congénitale) ou apparaissant dans les trois premières années de vie.

Elle est le plus souvent congénitale, bilatérale, de sévère à profonde. Elle peut être évolutive.

Elle est généralement diagnostiquée à la maternité lors du dépistage néonatal systématique de l'audition réalisé auprès de tous les nouveau-nés.

Elle peut entraîner des difficultés  d'apprentissage de la langue et avoir des répercussions au niveau social, scolaire et professionnel.

• Dystrophie rétinienne

La dystrophie de la rétine n'est pas toujours présente. Elle survient un peu plus tardivement que les autres manifestations et de manière plus variable selon les personnes atteintes par le syndrome.

Il peut s'agir de différentes formes de dystrophie rétinienne : dystrophie maculaire progressive, dystrophie rétinienne cônes-bâtonnets, dystrophie isolée des cônes.

Il s'agit d'anomalies au niveau de la rétine de l'oeil, à l'origine de troubles de la vision (baisse de la vision centrale, apparition d'une tache noire au centre du champ visuel, anomalies de la vision des couleurs).

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Lorsqu'une dystrophie de la rétine est présente, la personne est en situation de double handicap, auditif et visuel (surdicécité), susceptible d'accentuer ses difficultés de communication.

• Anomalies des ongles

Les anomalies des ongles ne sont pas toujours présentes.

Elles peuvent concerner les ongles des doigts et/ou des orteils.

Elles consistent en la présence de rainures horizontales (lignes de Beau) et de taches blanches (leuconychie).

Le diagnostic

Le diagnostic peut être posé :

• devant une surdité de perception associée à une atteinte dentaire et / ou rétinienne ;
• lors de l'existence d'un autre cas de syndrome d'Heimler dans la famille ;
• lors des tests génétiques réalisés du fait de la surdité congénitale avant l'apparition des manifestations dentaires et éventuellement rétiniennes.

Le syndrome d'Heimler peut être confondu avec le syndrome d'Usher caractérisé par une dystrophie rétinienne et une surdité congénitale bilatérale sévère. Le syndrome d'Usher sera différencié du syndrome d'Heimler par l'absence d'amélogenèse imparfaite, l'apparition beaucoup plus précoce de la rétinite pigmentaire et l'analyse des gènes impliqués.

Le syndrome de Jalili associe une dystrophie de la rétine avec une amélogenèse imparfaite. Contrairement au syndrome d'Heimler, une surdité ou des anomalies des ongles ne sont jamais associées. La distinction entre les diagnostics de syndrome d'Heimler et de Jalili sera faite en fonction des atteintes du patient ou par l'analyse des gènes impliqués.

Le diagnostic sera confirmé par une analyse génétique mettant en évidence les mutations des gènes PEX1, PEX6 ou PEX26.

Les anomalies dentaires sont considérées comme des critères diagnostiques majeurs du syndrome d'Heimler : un bilan oral clinique et radiologique précoce et multidisciplinaire (spécialistes en odontologie pédiatrique, orthopédie dento-faciale, prothèse et imagerie) est indiqué. 

La prise en charge

La prise en charge globale de la personne atteinte du syndrome d'Heimler et de sa famille repose sur une coopération pluridisciplinaire entre oto-rhino-laryngologiste (ORL), chirurgien-dentiste et spécialiste en odontologie pédiatrique, orthopédie dento-faciale, médecine bucco-dentaire, ophtalmologiste, généticien clinicien et moléculaire, radiologue, en concertation avec le pédiatre ou le médecin traitant.

Les chirurgiens-dentistes, notamment spécialisés en odontologie pédiatrique, orthopédie dento-faciale et médecine bucco-dentaire, sont fortement impliqués dans la prise en charge.

L'équipe paramédicale comprend : conseiller en génétique, infirmier, psychologue,  orthophoniste spécialisé dans la prise en charge des surdités, audioprothésiste, orthoptiste,  assistant social, etc.

Prise en charge des troubles bucco-dentaires

La prise en charge bucco-dentaire est multidisciplinaire avec l'intervention de spécialistes en odontologie pédiatrique, orthopédie dento-faciale, prothèses et imagerie.

Un bilan bucco-dentaire doit être réalisé dès l'apparition des dents temporaires avec un examen clinique de la cavité buccale pouvant être complété d'un bilan radiographique.

Un suivi régulier, avec des bilans en particulier lors de l'éruption des premières dents permanentes (premières molaires permanentes et incisives permanentes), est nécessaire.

Le traitement est généralement mis en place durant l'enfance et se poursuit jusqu'à l'âge adulte.

Il a pour but de restaurer la fonction de la dentition dans la mastication, l'élocution, la phonation, d'améliorer l'esthétique, favoriser le bien-être émotionnel et psychologique et permettre la meilleure intégration sociale, scolaire et professionnelle des personnes concernées. 

Il comprend :

• la prévention avec la mise en place d’un programme d'hygiène bucco-dentaire dès l'apparition des premières dents temporaires (vers 6 mois), en raison de la présence des anomalies de l'émail entraînant une augmentation du risque de caries ;
• la préservation du capital dentaire, avec un suivi bucco-dentaire régulier (2 à 4 fois par an jusqu'à l'âge de 6 ans et au moins deux fois par an chez l'enfant de plus de 6 ans et l'adulte, voire plus en fonction des manifestations de la maladie) ;
• la restauration prothétique avec le recours aux couronnes ou coiffes, facettes, onlays, ... ;

• la surveillance et la prise en charge de l'occlusion et des dysmorphoses, en partenariat avec l'orthodontiste et l'orthopédiste dento-facial de l’enfance à l’âge adulte.

Prise en charge du déficit auditif

Le diagnostic et la prise en charge des troubles de l’audition de l'enfant doivent être effectués dans un centre référent d’ORL pédiatrique.

Le diagnostic repose sur des examens audiométriques adaptés à l’âge et des examens par imagerie (scanner, IRM).

La prise en charge de la surdité repose sur des dispositifs audioprothétiques (contours d’oreille ou implant cochléaire en fonction de la sévérité) et une rééducation orthophonique.

L'Education Thérapeutique du Patient (ETP)

Le programme d'Éducation Thérapeutique du Patient "ETP DentO-RarEduc", destiné aux enfants et adultes atteints de maladies rares orales et dentaires est proposé par le CRMR coordonnateur O-Rares des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg.

En savoir plus 

Au sein de la Filière TETECOU, les personnes atteintes du syndrome d'Heimler peuvent être prises en charge dans les Centres de Référence ou de Compétence des Maladies Rares Orales et Dentaires (O-Rares) pour leurs soins dentaires.

Ressources

Associations de personnes malades

Sites d'intérêt

Recommandations et autres références pour les professionnels

 Protocole National de Diagnostic et de Soins

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